Bula do Hidroxicloroquina
Tópicos da Bula:
- Para que
serve;
- Contraindicação;
- Como usar;
- Reações Adversas;
- Superdose;
- Interação Medicamentosa;
- Precauções;
- Ação da Substância;
- Fontes consultadas.
Hidroxicloroquina, para o
que é indicado e para o que serve?
Hidroxicloroquina é
indicado para o tratamento de:
- Afecções reumáticas e
dermatológicas;
- Artrite reumatoide;
- Artrite reumatoide
juvenil;
- Lúpus eritematoso
sistêmico;
- Lúpus eritematoso
discoide;
- Condições dermatológicas
provocadas ou agravadas pela luz solar.
Malária
Tratamento das crises
agudas e tratamento supressivo de malária por Plasmodium vivax, P. ovale, P.
malariae e cepas sensíveis de P. falciparum.
Tratamento radical da
malária provocada por cepas sensíveis de P. falciparum.
A Hidroxicloroquina não é
eficaz contra cepas de Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina, e também
não é ativa contra as formas exo-eritrocíticas de P. vivax, P. ovale e P.
malariae.
Consequentemente, Hidroxicloroquina não previne a infecção por esses
plasmódios, nem as recaídas da doença.
Quais as contraindicações
do Hidroxicloroquina?
Hidroxicloroquina é
contraindicado em pacientes com maculopatias (retinopatias) pré-existentes e
pacientes com hipersensibilidade conhecida aos derivados da 4-aminoquinolina.
Este medicamento é
contraindicado para menores de 6 anos.
Como usar o
Hidroxicloroquina?
Hidroxicloroquina deve ser
tomado durante uma refeição, ou com um copo de leite.
Doenças reumáticas
A ação do
Hidroxicloroquina é cumulativa e exigirá várias semanas para exercer seus
efeitos terapêuticos benéficos, enquanto que efeitos colaterais de baixa
gravidade podem ocorrer relativamente cedo.
Alguns meses de terapia podem ser
necessários antes que os efeitos máximos possam ser obtidos.
Caso uma melhora
objetiva (redução do edema da articulação, aumento da mobilidade) não ocorra em
6 meses, Hidroxicloroquina deverá ser descontinuado.
Lúpus eritematoso
sistêmico e discoide
Dose inicial para adultos:
400 a 800 mg diários.
Dose de manutenção:
200 a 400 mg diários.
Artrite reumatoide
Dose inicial para adultos:
400 a 600 mg diários.
Dose de manutenção:
200 a 400 mg diários.
Artrite crônica juvenil
A posologia não deve
exceder 6,5 mg/kg de peso/dia, até uma dose máxima diária de 400 mg.
Doenças fotossensíveis
O tratamento com
Hidroxicloroquina deve ser de 400 mg/dia no momento inicial e depois reduzido
para 200 mg/dia. Se possível, o tratamento deve ser iniciado alguns dias antes
à exposição solar.
Malária
Tratamento supressivo
Uso adulto:
1 comprimido de 400 mg de
Hidroxicloroquina em intervalos semanais.
Uso em crianças:
A dose supressiva é de 6,5
mg/kg de peso semanalmente. Não deverá ser ultrapassada a dose para adultos, a
despeito do peso.
Caso as circunstâncias
permitam, o tratamento supressivo deverá ser iniciado 2 semanas antes da
exposição. Entretanto, se isso não for possível, uma dose dupla inicial de 800
mg para adultos ou de 12,9 mg/kg para crianças pode ser recomendada, dividida
em duas tomadas com 6 horas de intervalo.
A terapêutica supressiva deverá ser
continuada por 8 semanas após deixar à área endêmica.
Tratamento da crise aguda
Uso adulto:
Dose inicial de 800 mg
seguida de 400 mg após 6 a 8 horas e 400 mg diários em 2 dias consecutivos
(total de 2 g de sulfato de Hidroxicloroquina). Um método alternativo,
empregando uma única dose de 800 mg (620 mg base) provou ser também eficaz.
A
dose para adultos também pode ser calculada na base do peso corporal. Esse
método é o preferível para uso em pediatria.
Uso em crianças:
Administrar dose total de
32 mg/kg (não superior a 2 g) dividida em 3 dias, como se segue:
- primeira dose
12,9 mg/kg (não exceder 800 mg);
- segunda dose 6,5 mg/kg (não exceder 400 mg)
seis horas após a primeira dose;
- terceira dose 6,5 mg/kg 18 horas após a segunda
dose;
- quarta dose 6,5 mg/kg 24 horas após a terceira dose.
Não há estudos dos efeitos
de Hidroxicloroquina administrado por vias não recomendadas. Portanto, por
segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve
ser somente por via oral.
Quais as reações adversas
e os efeitos colaterais do Hidroxicloroquina:
- Reação muito comum (>
1/10);
- Reação comum (> 1/100 e
< 1/10);
- Reação incomum
(>1/1.000 e < 1/100);
- Reação rara (> 1/10.000
e < 1/1.000);
- Reação muito rara (<
1/10.000);
Frequência desconhecida
(não pode ser estimada pelos dados disponíveis).
Distúrbios hematológicos e
do sistema linfático
Desconhecida: Depressão da
medula óssea, anemia, anemia aplástica, agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia.
Distúrbios do sistema
imune
Desconhecida: Urticária,
angioedema, broncoespasmo.
Distúrbios de metabolismo
e nutrição
Comum: Anorexia.
Desconhecida:
Hipoglicemia.
A Hidroxicloroquina pode
exacerbar o quadro de porfiria.
Distúrbios psiquiátricos
Comum: Labilidade
emocional.
Incomum: Nervosismo.
Desconhecida: Psicose,
comportamento suicida.
Distúrbios do sistema
nervoso
Comum: Cefaleia.
Incomum: Tontura.
Desconhecida: Convulsões
têm sido reportadas com esta classe de medicamentos. Distúrbios extrapiramidais,
como distonia, discinesia, tremor.
Distúrbios oculares
Comum: Visão borrada
devido a distúrbios de acomodação que é dose dependente e reversível.
Incomum: Retinopatia, com
alterações na pigmentação e do campo visual. Na sua forma precoce, elas parecem
ser reversíveis com a descontinuação da Hidroxicloroquina.
Caso o tratamento
não seja suspenso a tempo existe risco de progressão da retinopatia, mesmo após
a suspensão do mesmo.
Pacientes com alterações retinianas podem ser
inicialmente assintomáticos, ou podem apresentar escotomas visuais paracentral
e pericentral do tipo anular, escotomas temporais e visão anormal das cores.
Foram relatadas alterações
na córnea incluindo opacificação e edema.
Tais alterações podem ser
assintomáticas, ou podem causar distúrbios tais como halos, visão borrada ou
fotofobia.
Estes sintomas podem ser transitórios ou são reversíveis com a
suspensão do tratamento.
Desconhecida: Casos de
maculopatia e degeneração macular foram reportados e podem ser irreversíveis.
Distúrbios de audição e
labirinto
Incomum: Vertigem,
zumbido.
Desconhecida: Perda de
audição.
Distúrbios cardíacos
Desconhecida:
Cardiomiopatia que pode resultar em insuficiência cardíaca e em alguns casos
com desfecho fatal.
Toxicidade crônica deve ser considerada quando ocorrerem
distúrbios de condução (bloqueio de ramo/bloqueio átrio-ventricular) bem como
hipertrofia biventricular.
A suspensão do tratamento leva à recuperação.
Prolongamento do intervalo
QT em pacientes com fatores de risco específicos, que podem causar arritmia
(torsade de pointes, taquicardia ventricular).
Distúrbios
gastrintestinais
Muito comum: Dor
abdominal, náusea.
Comum: Diarreia, vômito.
Esses sintomas geralmente
regridem imediatamente com redução da dose ou suspensão do tratamento.
Distúrbios hepatobiliares
Incomum: Alterações dos
testes de função hepática.
Desconhecida:
Insuficiência hepática fulminante.
Distúrbios de pele e
tecido subcutâneo
Comum: Erupção cutânea,
prurido.
Incomum: Alterações
pigmentares na pele e nas membranas mucosas, descoloração do cabelo, alopecia.
Estes sintomas geralmente regridem rapidamente com a suspensão do tratamento.
Desconhecida: Erupções
bolhosas, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
epidérmica tóxica, rash medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistêmicos
(Síndrome DRESS), fotossensibilidade, dermatite esfoliativa, pustulose
exantemática generalizada aguda (PEGA).
PEGA deve ser diferenciada
de psoríase, embora a Hidroxicloroquina possa precipitar crises de psoríase.
Pode estar associada com febre e hiperleucocitose. A evolução do quadro é
geralmente favorável após a suspensão do tratamento.
Distúrbios
musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Incomum: Distúrbios
motores sensoriais.
Desconhecida: Miopatia dos
músculos esqueléticos ou neuromiopatia levando à fraqueza progressiva e atrofia
do grupo de músculos proximais.
A miopatia pode ser
reversível com a suspensão do tratamento, mas a recuperação pode durar alguns
meses.
Estudos de diminuição dos
reflexos tendinosos e anormalidade na condução nervosa.
Em casos de eventos
adversos, notifique ao Sistema de Notificações
Vigilância Sanitária -
NOTIVISA
http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal
Superdose
o que acontece
se tomar uma dose do Hidroxicloroquina maior do que a recomendada?
Sinais e sintomas
Uma superdose com as
4-aminoquinolinas é particularmente perigosa em crianças uma vez que 1 a 2 g
provaram ser fatais.
Os sintomas de superdose
podem incluir cefaleia, distúrbios da visão, choque cardiovascular, convulsões,
hipocalemia, alterações do ritmo e condução, incluindo prolongamento do
intervalo QT, torsades de pointes, taquicardia ventricular e fibrilação
ventricular, complexo QRS com largura aumentada, bradiarritmias, ritmo nodal,
bloqueio atrioventricular, seguidas de súbita e potencialmente fatal parada
cardíaca e respiratória.
É necessária intervenção médica imediata uma vez que
estes efeitos podem aparecer rapidamente após a ingestão da superdose.
Tratamento
O estômago deverá ser
imediatamente esvaziado por vômito provocado ou por lavagem gástrica.
Carvão
ativado numa dose de pelo menos 5 vezes a da superdose pode inibir uma
posterior absorção, se introduzido no estômago por sonda após a lavagem
gástrica e dentro de 30 minutos após a ingestão da superdose.
Alguns estudos referem
efeito benéfico do diazepam parenteral em casos de superdose. O diazepam pode
reverter a cardiotoxicidade da cloroquina.
Se necessário, deverão ser
instituídos suporte respiratório e medidas de tratamento do choque.
Em caso de intoxicação
ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação medicamentosa
Quais os efeitos de tomar Hidroxicloroquina com outros remédios?
Hidroxicloroquina pode
aumentar os níveis de digoxina no plasma. Por isso, os níveis de digoxina
sérica devem ser cuidadosamente monitorados em pacientes em uso concomitantes
destas substâncias.
Como a Hidroxicloroquina
pode aumentar os efeitos do tratamento hipoglicêmico, pode ser necessária uma
diminuição nas doses de insulina ou drogas antidiabéticas.
Medicamentos conhecidos por
prolongar o intervalo QT/com potencial para induzir arritmia cardíaca
A Hidroxicloroquina deve
ser utilizada com precaução em pacientes que estejam recebendo medicamentos
conhecidos por prolongar o intervalo QT, por exemplo, antiarrítmicos da classe
IA e III, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, alguns anti-infecciosos
devido ao aumento do risco de arritmia ventricular.
A halofantrina não deve ser
administrada com Hidroxicloroquina.
Um aumento dos níveis
plasmáticos de ciclosporina foi reportado quando a ciclosporina e a
Hidroxicloroquina foram coadministradas.
A Hidroxicloroquina pode
diminuir o limiar convulsivo.
A coadministração de Hidroxicloroquina com outros
antimaláricos conhecidos por baixarem o limiar convulsivo (por exemplo,
mefloquina) pode aumentar o risco de convulsões.
Além disso, a atividade de
drogas antiepilépticas pode ser prejudicada se coadministradas com
Hidroxicloroquina.
Em um estudo de interação
de dose única, foi reportado que a cloroquina reduz a biodisponibilidade do praziquantel.
É desconhecido se existe um efeito semelhante quando Hidroxicloroquina e
praziquantel são coadministrados.
Por extrapolação, devido às semelhanças de
estrutura e parâmetros farmacocinéticos entre Hidroxicloroquina e cloroquina,
um efeito similar pode ser esperado para Hidroxicloroquina.
Existe o risco teórico de
inibição da atividade intracelular da α-galactosidase quando Hidroxicloroquina
é coadministrada com agalsidase.
Hidroxicloroquina pode
também estar sujeito a várias das interações descritas para a cloroquina, muito
embora relatos específicos não tenham sido divulgados. Estão incluídos:
- Potencialização da sua
ação bloqueadora direta na junção neuromuscular pelos antibióticos
aminoglicosídeos;
- Inibição do seu
metabolismo pela cimetidina, que pode aumentar a concentração plasmática da
substância;
- Antagonismo do efeito da
neostigmina e piridostigmina;
- Redução da resposta
humoral (mediada por anticorpos) à imunização primária com a vacina humana
diploide antirrábica intradérmica;
- Tal como para a
cloroquina, os antiácidos podem reduzir a absorção do Hidroxicloroquina, sendo
aconselhável observar um intervalo de 4 horas entre a administração do
Hidroxicloroquina e de antiácidos.
Quais cuidados devo ter ao
usar o Hidroxicloroquina?
Recomenda-se cautela a
pacientes com problemas gastrintestinais, neurológicos ou hematológicos, e
àqueles com hipersensibilidade à quinina, deficiência de glicose-6-fosfato
desidrogenase, porfiria ou psoríase.
Embora o risco de
depressão da medula óssea seja pequeno, aconselha-se hemograma periódico e
suspensão do tratamento caso surjam alterações hematológicas.
Crianças pequenas são
particularmente sensíveis aos efeitos tóxicos das 4-aminoquinolinas e,
portanto, os pacientes devem ser alertados para conservar Hidroxicloroquina
fora do alcance das crianças.
A Hidroxicloroquina não é
eficaz contra cepas de Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina, e também
não é ativa contra as formas exo-eritrocíticas de P. vivax, P. ovale e P.
malariae. Consequentemente, Hidroxicloroquina não previne a infecção por esses
plasmódios, nem as recaídas da doença.
Malária
A Hidroxicloroquina não é
eficaz contra estirpes resistentes à cloroquina de P. falciparum, e não é ativa
contra as formas exo-eritrocíticas de P. vivax, P. ovale e P. malariae e,
portanto, não impedirá a infecção por esses organismos quando administrado
profilaticamente, nem prevenir a recidiva da infecção devido a esses
organismos.
Gravidez e lactação
Gravidez
Apenas dados pré-clínicos
limitados estão disponíveis para Hidroxicloroquina, portanto, dados da
cloroquina são considerados devido à semelhança da estrutura e propriedades
farmacológicas entre os 2 produtos.
Nos estudos em animais com
cloroquina, foi demonstrada toxicidade no desenvolvimento embrio-fetal com
doses supraterapêuticas muito altas (variando de 250 a 1.500 mg/kg de peso
corpóreo).
Dados pré-clínicos com cloroquina demostraram um risco potencial de
genotoxicidade em alguns sistemas de teste.
Doses recomendadas para
profilaxia e tratamento com cloroquina para malária em humanos
A cloroquina tem sido
utilizada com segurança em mulheres grávidas. Estudos observacionais, bem como
meta-análises, incluindo estudos prospectivos com exposição prolongada, não
demostraram aumento do risco de más-formações congênitas ou desfechos negativos
na gravidez.
A Hidroxicloroquina quando
utilizada em terapia em longo prazo com altas doses para doenças autoimunes
Estudos observacionais,
assim como meta-análises, incluindo estudos prospectivos em uso a longo prazo
com exposição prolongada, não observou-se risco aumentado estatisticamente
significativo de más-formações congênitas ou desfechos negativos gravidez.
O uso da Hidroxicloroquina
é desaconselhado durante a gravidez, exceto quando, na opinião do médico, os
benefícios potenciais individuais superarem os riscos.
Estudos em animais com
cloroquina demostraram prejuízo na fertilidade em machos. Não há resultados em
humanos.
Lactação
A Hidroxicloroquina é
excretada no leite materno (menos de 2% da dose materna após correção do peso
corporal).
Aplica-se apenas à
indicação de malária
A amamentação é possível
em caso de tratamento curativo da malária. Embora a Hidroxicloroquina seja
excretada no leite materno, a quantidade é insuficiente para conferir qualquer
proteção contra a malária ao lactente. É necessária quimioprofilaxia separada
para o lactente.
Existem dados muito
limitados sobre a segurança da criança amamentada durante o tratamento com
Hidroxicloroquina a longo prazo; o prescritor deve avaliar os potenciais riscos
e benefícios do uso de Hidroxicloroquinadurante a amamentação, de acordo com a
indicação e duração do
.
Categoria de risco na
gravidez: D.
Este medicamento não deve
ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Populações especiais
Recomenda-se cautela em
pacientes com disfunções hepáticas ou renais ou que estejam tomando
medicamentos capazes de afetar esses órgãos:
- pode ser necessária redução da
dose da Hidroxicloroquina.
Pacientes idosos
Não há advertências e
recomendações especiais sobre o uso adequado desse medicamento por pacientes
idosos.
Alterações na capacidade
de dirigir veículos e operar máquinas
Os pacientes deverão ser
alertados quanto a dirigir veículos e operar máquinas, pois a Hidroxicloroquina
pode alterar a acomodação visual e provocar visão turva. Caso essa condição não
seja auto limitante, pode haver necessidade de reduzir a dose temporariamente.
Advertências do
Hidroxicloroquina
Retinopatia
Antes de iniciar o
tratamento prolongado com Hidroxicloroquina, os pacientes devem realizar um
exame oftalmológico cuidadoso nos dois olhos incluindo oftalmoscopia para o
teste de acuidade visual, verificação do campo visual, visão para cores e
fundoscopia. Então, o exame deve ser repetido ao menos anualmente.
A toxicidade na retina é
amplamente relacionada à dose. Assim, o risco de danos na retina é pequeno com
a dose diária de até 6,5 mg/kg de peso. Exceder a dose diária recomendada
aumenta acentuadamente o risco de ocorrência de toxicidade na retina.
O exame oftalmológico deve
ser mais frequente e adaptado a cada paciente, nas seguintes situações:
Dose diária superior ao
ideal 6,5 mg/kg de peso (magro). O peso corporal absoluto tomado como parâmetro
de dosagem, pode resultar em uma superdosagem no obeso.
- Insuficiência renal;
- Dose cumulativa maior que
200 g;
- Idosos;
- Comprometimento da
acuidade visual.
Se ocorrer qualquer
distúrbio visual (acuidade visual, visão para cores), o medicamento deve ser
imediatamente descontinuado e o paciente cuidadosamente observado quanto à
possível progressão do distúrbio visual.
Alterações retinianas (e distúrbios
visuais) podem progredir mesmo após o término da terapia.
O uso concomitante de
Hidroxicloroquina com medicamentos conhecidos por induzir toxicidade na retina,
como por exemplo, o tamoxifeno, não é recomendado.
Hipoglicemia
Foi demonstrado que a
Hidroxicloroquina causa hipoglicemia severa incluindo perda de consciência que
pode ser um risco para a vida em pacientes tratados com e sem medicação
antidiabética.
Pacientes tratados com Hidroxicloroquina devem ser alertados
sobre o risco de hipoglicemia e dos sinais e sintomas clínicos associados.
Pacientes que apresentarem sintomas sugestivos de hipoglicemia durante o tratamento
com Hidroxicloroquina devem ter seus níveis de glicose no sangue avaliados e o
tratamento revisado, se necessário.
Prolongamento do intervalo
QT
A Hidroxicloroquina tem
potencial para prolongar o intervalo QTc em pacientes com fatores de risco específicos.
A Hidroxicloroquina deve
ser utilizada com precaução em pacientes com prolongamento QT congênito ou
adquirido documentado e/ou fatores de risco conhecidos para prolongamento do
intervalo QT, tais como:
- Doença cardíaca, por
exemplo, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio;
- Condições pró-arrítmicas,
por exemplo, bradicardia (< 50 ppm);
- Histórico de disritmias
ventriculares;
- Hipocalemia e/ou
hipomagnesemia não corrigida;
- Durante a administração
concomitante com agentes que prolongam o intervalo QT, uma vez que isso pode
levar a um risco aumentado de arritmias ventriculares.
A magnitude do
prolongamento do QT pode aumentar com concentrações crescentes do fármaco.
Por conseguinte, a dose
recomendada não deve ser excedida.
Toxicidade cardíaca
crônica
Casos de cardiomiopatia,
resultando em insuficiência cardíaca, em alguns casos com desfecho fatal, têm
sido relatados em pacientes tratados com Hidroxicloroquina.
O monitoramento
clínico de sinais e sintomas de cardiomiopatia é aconselhado e
Hidroxicloroquina deve ser descontinuado aos primeiros sinais.
Toxicidade
crônica deve ser considerada quando distúrbios de condução (bloqueio de
ramo/bloqueio átrio-ventricular) e/ou hipertrofia biventricular são
diagnosticados.
Outros monitoramentos em
tratamentos em longo prazo
Pacientes em tratamento em
longo prazo, devem realizar contagens periódicas de sangue completo, e caso
desenvolvam anormalidades, a Hidroxicloroquina deve ser descontinuada.
Todos os pacientes
submetidos à terapia em longo prazo com Hidroxicloroquina devem realizar exame
periódico da função dos músculos esqueléticos e reflexos tendinosos. Caso seja
observada fraqueza, o medicamento deverá ser suspenso.
Potencial risco
carcinogênico
Dados experimentais
apresentaram um potencial risco de indução à mutação genética. Dados de
carcinogenicidade em animais estão disponíveis somente para uma espécie com
medicamentos semelhantes à cloroquina e, este estudo foi negativo.
Em humanos,
dados são insuficientes para descartar que Hidroxicloroquina pode levar a um
aumento do risco de câncer em pacientes submetidos ao tratamento em longo
prazo.
Foram reportados casos
raros de comportamento suicida em pacientes tratados com Hidroxicloroquina.
Podem ocorrer distúrbios
extrapiramidais com Hidroxicloroquina.
Qual a ação da substância
Hidroxicloroquina?
Resultados de Eficácia
Lúpus Eritematoso Cutâneo
Em uma revisão dos
diversos tratamentos disponíveis, afirma-se que os antimaláricos foram
benéficos quando os corticoides e protetores solares mostraram-se ineficazes e
a doença cutânea continua ativa (Clark, 1986). Inicialmente tenta-se o
tratamento com Hidroxicloroquina na dose de 200 a 400 mg/dia com duração do
tratamento durante 4 a 8 semanas.
Se a Hidroxicloroquina for descontinuada no
lúpus eritematoso, o risco de recaída aumenta em 2,5 vezes em relação aos
pacientes que não descontinuaram a Hidroxicloroquina (Anon, 1991).
Um regime composto por
prednisona, Hidroxicloroquina e acetonida de triancinolona é recomendado para
tratar as lesões cutâneas discoides em pacientes com Lúpus Eritematoso
Sistêmico (Werth & Franks, 1986). Se este tratamento falhar, sugere-se um
regime com Hidroxicloroquina 400 mg/dia e quinacrina 100 mg/dia.
Malária
A Hidroxicloroquina está
indicada na supressão e tratamento dos ataques agudos de malaria por cepas
suscetíveis das formas eritrocitárias do P. vivax, P. malariae e P. falciparum.
Não é eficaz para as cepas resistentes do P. falciparum.
Erupção polimórfica leve
A Hidroxicloroquina é
usada como supressor da erupção polimórfica leve (Logan, 1980). Comparado ao
placebo, o fármaco apresentou efeito significativo na redução da erupção
cutânea.
A Hidroxicloroquina 400 mg/dia, por um mês, seguido por 200 mg/dia,
associou-se a melhora clínica moderada em pacientes com erupção polimórfica
leve em um pequeno estudo controlado (Murphy et al, 1987).
Artrite reumatoide
Monoterapia
A Hidroxicloroquina parece
ser menos tóxica que os tratamentos ouro, d-penicilamina, sulfasalazina ou
auranofina (Paulus, 1988). Um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego,
paralelo de 121 pacientes com artrite reumatoide observou que o fármaco era
moderadamente eficaz comparado ao placebo quando a doença é tratada
precocemente (Clark et al, 1993).
A dose diária de Hidroxicloroquina de 200 mg
foi relatada como sendo tão eficaz quanto a dose de 400 mg, em um estudo
controlado, duplo-cego, de longo prazo em 43 pacientes tratados para artrite
reumatoide (Pavelka et al, 1989).
Embora os dois grupos apresentassem redução
significativa da atividade da doença, quando se comparou os efeitos colaterais
na pele, gastrointestinais, e oculares, aqueles que receberam 200 miligramas ao
dia desenvolveram um-terço do número de efeitos colaterais comparado aos controles
que receberam 400 mg ao dia.
Uma estratégia terapêutica
(III) empregando medicamentos modificadores da artrite reumatoide (DMARD) de
ação lenta (prolongada), com um tempo de “latência curto” (ou seja, metotrexato
ou sulfasalazina) foi considerada aquela que proporcionou o maior
risco-benefício quando comparado às estratégias que empregaram os DMARs
"potentes" (II; aurotioglucose ou penicilamina) com tempo de latência
mais longo, ou DMARDs “leves" (I; Hidroxicloroquina ou auranofin) com
tempos de latência longo.
Um estudo de dois anos, com desenho aberto, de grupo
paralelo incluiu aproximadamente 100 pacientes em cada grupo.
Os pacientes
tinham diagnóstico recente (dentro de 1 ano) e no basal apresentavam doença
relativamente ativa, e eram virgens de tratamento com DMARDs, esteroides,
agentes citotóxicos ou imunossupressores.
Os regimes iniciais do
protocolo foram os seguintes:
Mg = miligramas.
VO = via oral.
IM = intramuscular.
O primeiro DMARD foi
continuado até a toxicidade (a qualquer momento) ou falta de eficácia (melhora
inferior a 50% em 3 de 4 variáveis em um ano; dor, escore articular, rigidez
matinal, VHS); o segundo medicamento era então substituído.
Outros analgésicos e AINEs
eram permitidos; o uso de esteroides por via oral ou intra-articular era
desencorajado. As doses de DMARD poderiam ser reduzidas para a metade nos
pacientes que satisfizessem critérios para remissões.
Os desfechos primários
incluíram dor, incapacidade funcional, escores das articulações, VHS e
evidencia radiológica de lesão articular. Rigidez matinal, força para segurar,
e bem-estar geral foram medidas secundárias do desfecho.
A tabela a seguir
reflete a porcentagem de pacientes com pelo menos 33% de melhora nos escores a
partir do basal, depois de 1 e 2 anos; o percentual considerado como tendo uma
resposta clínica (melhora maior que 20% em pelo menos 3 desfechos), e o
percentual em remissão (rigidez matinal inferior a 15 minutos, VHS abaixo de 30,
escore de dor inferior a 10, e escore da articulação menor que 1).
* Significantemente melhor
com II e III versus I.
** Significantemente
melhor com II vs I; não significante para III vs I ou II.
Apesar de nenhuma das
estratégias ter se mostrado claramente superior em todas as medidas, foram
observados escores de incapacidade melhores ao longo de 2 anos para II e III e taxas
de remissão mais altas para II e III.
A estratégia I foi caracterizada
predominantemente por reações de toxicidade GI, anemia, e erupção cutânea; III
compartilhou a toxicidade GI de I junto com elevação das enzimas hepáticas, mas
sem anemia. As reações da estratégia II envolveram anemia, leucopenia, e
trombocitopenia, uma incidência 3 vezes maior de erupção cutânea ou estomatite,
e disfunção renal (proteinúria). A estratégia III foi, portanto, a que mostrou
melhor classificação, embora a aplicação mais precoce da terapia com DMARD seja
provavelmente mais importante que a escolha de um DMARD particular (van
Jaarsveld et al, 2000).
A Hidroxicloroquina
substituiu com sucesso a ciclosporina (CSA), mantendo o benefício e revertendo
os efeitos colaterais induzidos pela CSA em 12 de 15 pacientes até por 16
semanas. Inicialmente, 34 pacientes com artrite reumatoide que eram apenas
parcialmente responsivos ao metotrexato e prednisona concordaram com a adição
de CSA ao tratamento por 24 semanas, com continuidade sem interrupção de
Hidroxicloroquina 400 miligramas (mg) ao dia, durante 16 semanas. Quatro
pacientes saíram durante o uso de CSA devido a efeitos colaterais; 3 se
recusaram a continuar o tratamento ininterrupto, resultando em 27 pacientes
avaliáveis, sendo que 15 desses satisfizeram os critérios do Colégio Americano
de Reumatologia para melhora de pelo menos 20% ao final da fase CSA. Três
apresentaram recaída durante o uso de Hidroxicloroquina, e dois novos
respondedores à Hidroxicloroquina foram identificados.
Os parâmetros clínicos e
hematológicos na população tenderam a aumentar a partir dos valores atingidos
ao final do tratamento com CSA, mas não de maneira significante. Hipertricose e
hipertensão que surgiram durante o uso de CSA se resolveram completamente.
Este
pequeno estudo piloto não tinha grupo controle. Dados confirmatórios adicionais
são necessários (Kim et al, 2001).
Terapia combinada
Combinações de doses
baixas incluindo ciclofosfamida e Hidroxicloroquina parecem ser muito eficazes,
mas tóxicas.
Tem se relatado que a combinação de Hidroxicloroquina, metotrexato
e azatioprina é muito eficiente. A terapia combinada de aurotiomalato sódico e
Hidroxicloroquina mostrou benefício marginal em relação ao aurotiomalato sódico
isoladamente.
A maioria desses relatos fora de natureza preliminar ou
envolveram números pequenos de pacientes (Scott et al, 1989; Paulus, 1988). A
combinação de Hidroxicloroquina, sulfasalazina, e metotrexato foi mais eficaz
que metotrexato isoladamente ou Hidroxicloroquina e sulfasalazina (O'Dell et
al, 1996).
Metotrexato em combinação
com sulfasalazina e Hidroxicloroquina é mais eficaz que uma ou outra terapia
isolada para o tratamento da artrite reumatoide. Em um estudo de dois anos, os
pacientes (n=102) foram randomizados para tratamento com metotrexato
isoladamente (7,5 a 17,5 mg por semana), a combinação de sulfasalazina (500 mg
duas vezes por dia) e Hidroxicloroquina (200 mg duas vezes ao dia), ou todos os
três fármacos. O benefício foi determinado em dois anos de tratamento no qual
os sintomas da artrite melhoraram em 50% sem evidência de toxicidade da droga.
Setenta e sete por cento dos pacientes tratados com a combinação dos três
fármacos receberam benefício quando comparado a 33% dos pacientes tratados com
metotrexato e 40% dos pacientes tratados com os dois fármacos, sulfasalazina e
Hidroxicloroquina. Apesar dos efeitos colaterais serem comuns, a toxicidade não
foi maior com a combinação dos três fármacos que com metotrexato isoladamente
(O'Dell et al, 1996).
A terapia combinada com
aurotiomalato sódico (50 mg IM, por 20 semanas, seguido por 50 mg IM a cada 2
semanas) e Hidroxicloroquina (200 mg, duas vezes ao dia, durante 6 meses,
seguido por uma redução na dose para 200 mg uma vez ao dia, com base na reposta
clínica) se mostrou superior ao aurotiomalato sódico isoladamente para o
tratamento da artrite reumatoide durante um estudo randomizado, de 1 ano,
envolvendo 101 pacientes.
No entanto, o benefício em favor da combinação
atingiu significância apenas para a proteína C reativa. O índice geral de
atividade da doença foi significativamente melhor com a combinação aos 2 e 12
meses.
A toxicidade foi maior durante a terapia combinada, resultando na saída
do estudo de 18 pacientes quando comparado a 10 que receberam tratamento ouro
isoladamente.
Erupção cutânea foi responsável pela maioria dos abandonos no
grupo da combinação (10 pacientes); no grupo aurotiomalato sódico, 4 pacientes
saíram devido a erupções cutâneas (Scott et al, 1989).
A terapia combinada com
ciclofosfamida (média, 30 mg ao dia), azatioprina (média, 74 mg ao dia), e
sulfato de Hidroxicloroquina (média, 210 mg/dia) foi relatada como eficaz na
supressão da doença em 30 dos 31 pacientes com artrite reumatoide refratários à
terapia convencional. Foi observada supressão da doença entre 3 a 24 meses após
o início da terapia. Após 43 meses de tratamento foi observada remissão
complete em 16 pacientes, com supressão parcial ou quase supressão em 14; falta
de resposta foi observada em 1 paciente.
Houve ocorrência de malignidade em 4
pacientes durante a terapia combinada, resultando em 3 óbitos; no entanto, não
ficou claro se a combinação produziu esta complicação.
A terapia combinada com
esses agentes pode ser considerada para o tratamento da artrite reumatoide
grave; porém, o lugar da terapia combinada com agentes de remissão permanece
incerto na falta de estudos controlados. Os autores sugerem que a
ciclofosfamida deve ser substituída por um agente não alquilante devido ao
potencial de produzir câncer (Csuka et al, 1986). Em regime semelhante em 17
pacientes com artrite reumatoide intratável que consistiu de Hidroxicloroquina
diariamente na dose de 200 a 400 mg, ciclofosfamida 25 mg, e azatioprina 25 mg
no qual o tratamento continuou por uma média de 27 meses, foi relatada remissão
completa em 5 pacientes, atividade em uma única articulação em apenas 2,
supressão parcial da doença em 7, e ausência de resposta em outros 3 (McCarty
& Carrera, 1982).
A terapia agressiva com a
terapia DMARD tripla por 3 anos em pacientes com diagnóstico recente impediu a
destruição articular em 10 de 12 pacientes que completaram o estudo.
O
tratamento foi iniciado com Hidroxicloroquina 400 mg/dia, aurotiomalato sódico
50 mg semanalmente e metotrexato 7,5 mg, por via oral, semanalmente.
As doses
orais foram reduzidas a metade no segundo e terceiro anos, enquanto a injeção
de ouro foi prolongada para 4 semanas.
A melhora clínica e hematológica foi
observada a partir do terceiro mês, atingindo significância estatística ao
final do primeiro ano para medida como VHS, proteína C reativa e fator
reumatoide; rigidez matinal, escores de sensibilidade ou inchaço articular, bem
como redução das doses orais de prednisona.
Todas as melhoras foram mantidas,
com exceção do fator reumatide, que retornou aos valores basais. Oito pacientes
permaneceram livres de alterações erosivas na articulação ao longo de todo o
estudo; dois pacientes com uma ou duas alterações erosivas no basal não
apresentaram progressão subsequente.
Um paciente desenvolveu alterações iniciais
durante o tratamento, e 1 paciente desenvolveu uma segunda lesão durante o
tratamento.
Sete pacientes saíram do estudo em decorrência de reações adversas
características da injeção de ouro (disfunção renal; erupção cutânea;
estomatite) ou Hidroxicloroquina (erupção cutânea).
Os efeitos adversos não
foram considerados aditivos entre as três DMARDs (Biasi et al, 1997).
Referências Bibliográficas:
1. Anon: The Canadian Hydroxychloroquine Study Group:
a randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquine sulfate in
systemic lupus erythematosus. N Eng J Med 1991; 324:150-154.
2. Biasi D, Caramaschi P, Carletto A, et al: Safety of
combination therapy with hydroxychloroquine, gold sodium thiomalate and
methotrexate in early rheumatoid arthritis. Rev Rhum 1997; 64:521-522.
3. Clark P, Casas E, Tugwell P, et al:
Hydroxychloroquine compared with placebo in rheumatoid arthritis. Ann Intern
Med 1993; 119:1067-1071.
4. Clark SK: Cutaneous lupus erythematosus. Postgrad
Med 1986; 79:195-203.
5. Csuka ME, Carrera GF, & McCarty DJ: Treatment
of intractable rheumatoid arthritis with combined cyclophosphamide,
azathioprine, and hydroxychloroquine: a follow-up study. JAMA 1986;
255:2315-2319.
6. Kim W-U, Seo Y-I, Park S-H, et al: Treatment with
cyclosporin switching to hydroxychloroquine in patients with rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2001; 60:514-517.
7. Logan WS: Antimalarials.. Prog in
Derm 1980; 14(1):1-6.
8. McCarty DJ & Carrera GF: Intractable rheumatoid
arthritis. JAMA 1982; 248:1718-1723
9. Murphy GM, Hawk JLM, & Magnus IA:
Hydroxychloroquine in polymorphic light eruption: a controlled trial with drug
and visual sensitivity monitoring. Br J Dermatol 1987; 116:379-386.
10. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al: Treatment
of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and
hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med
1996; 334:1287-1291.
11. Paulus HE: Antimalarial agents compared with or in
combination with other disease-modifying antirheumatic drugs. Am J Med 1988;
85:45-52.
12. Pavelka K Jr, Pavelak Sen K, Peliskova Z, et al:
Hydroxychloroquine sulphate in the treatment of rheumatoid arthritis: a double
blind comparison of two dose regimens. Ann Rheum Dis 1989; 48:542-546.
13.
Scott DL, Dawes PT, Tunn E, et al: Combination therapy with gold and
hydroxychloroquine in rheumatoid arthritis: a prospective, randomized,
placebo-controlled study. Br J Rheumatol 1989; 28:128-133.
14. van Jaarsveld CHM, Jacobs JWG, van der Veen MJ, et
al: Aggressive treatment in early rheumatoid arthritis: a randomised controlled
trial. Ann Rheum Dis 2000; 59:468-477.
15. Werth V & Franks A Jr: Treatment of discoid
skin lesions with azathioprine. Arch Dermatol 1986;
122:746-747.
Características
Farmacológicas
Propriedades
Farmacodinâmicas
Hidroxicloroquina é o
sulfato de Hidroxicloroquina, um sal cristalino incolor, solúvel em água até um
mínimo de 20%, conhecido quimicamente como
2-[4-[(7-cloro-4-quinoil)amino]pentil]etilamino]etanol sulfato (1:1).
Hidroxicloroquina é uma 4-aminoquinolina antimalárica com ação esquizonticida e
algum efeito gametocida, sendo também considerado um antirreumático de ação
lenta.
Hidroxicloroquina possui
diversas ações farmacológicas que podem estar envolvidas em seu efeito
terapêutico, tais como interação com grupos sulfidrila, interferência com a
atividade enzimática (incluindo fosfolipase, NADH-citocromo C redutase,
colinesterase, proteases e hidrolases), ligação ao DNA, estabilização das
membranas lisossômicas, inibição da formação de prostaglandinas, quimiotaxia
das células polimorfonucleares e fagocitose, possível interferência com a
produção de interleucina 1 dos monócitos, e inibição da liberação de
superoxidase dos neutrófilos. Sua capacidade de concentração nas vesículas
ácidas intracelulares e o consequente aumento do pH dessas vesículas poderiam
explicar tanto o efeito antimalárico como a ação antirreumática.
Propriedades
Farmacocinéticas
A Hidroxicloroquina é
rapidamente absorvida após administração oral, com uma biodisponibilidade média
de 74%. Distribui-se amplamente pelo organismo, sendo acumulada nas hemácias e
em alguns órgãos como os olhos, rins, fígado e pulmões, onde pode se armazenar
por tempo prolongado. A Hidroxicloroquina é convertida parcialmente em
metabólitos ativos no fígado e é eliminada, sobretudo, por via renal, mas
também na bile. A excreção é lenta, sendo a meia-vida de eliminação terminal de
aproximadamente 50 dias (sangue total) ou 32 dias (plasma). A Hidroxicloroquina
atravessa a barreira placentária e possivelmente passa ao leite materno, como a
cloroquina.
Dados de Segurança
Pré-Clínicos
Apenas dados pré-clínicos
limitados estão disponíveis para Hidroxicloroquina, portanto, dados da
cloroquina são considerados devido à semelhança da estrutura e propriedades
farmacológicas entre os 2 produtos.
Genotoxicidade
Existem dados limitados
sobre a genotoxicidade com Hidroxicloroquina.
A cloroquina é descrita na
literatura como um agente genotóxico fraco que pode provocar, tanto mutações
genéticas e rupturas cromossomal/DNA. Os mecanismos podem envolver intercalação
do DNA ou indução do estresse oxidativo.
Publicações relataram
tanto resultados positivos e negativos nos testes de mutação genética reversa
in vitro, utilizando bactérias (teste de Ames) e nos estudos in vivo utilizando
roedores (com troca de cromátides irmã de célula de medula óssea de camundongo,
anormalidade cromossômica de células de medula óssea de camundongo e rupturas
da fita de DNA em rato em múltiplos órgãos quando os animais receberam a
administração por via intraperitoneal). Esses efeitos cromossômicos não foram
observados quando a cloroquina foi administrada em animais por via oral (por
exemplo, a via terapêutica de administração).
No total, esses dados
celulares de roedores mostram evidências de potencial genotóxico, mas foram
observadas discrepâncias entre os dados publicados.
Carcinogenicidade
Não existem dados sobre a
carcinogenicidade com Hidroxicloroquina.
Em um estudo de 2 anos
realizado em ratos com cloroquina, não se observou aumento nas alterações
neoplásicas ou proliferativas.
Não houve estudo realizado em camundongos. Não
houve mudanças proliferativas nos estudos de toxicidade subcrônica.
Toxicidade reprodutiva e
de desenvolvimento
Existem dados limitados
sobre a teratogenicidade com Hidroxicloroquina.
Com base em relatórios da
literatura de não boas práticas laboratoriais, a cloroquina é teratogênica em
ratos após a administração de doses muito altas e supra terapêuticas, por
exemplo, entre 250 e 1.500 mg/kg, apresentando uma taxa de mortalidade fetal de
25% e malformações oculares em 45% dos fetos no grupo de 1.000 mg/kg.
Estudos autorradiográficos
demostraram que, quando administrados no início ou no fim da gestação, a
cloroquina se acumula nos olhos e ouvidos.
Não existem dados da ação
da Hidroxicloroquina sobre a fertilidade.
Um estudo, realizado em
ratos machos após 30 dias de tratamento oral com 5 mg/dia de cloroquina,
apresentou diminuição nos níveis de testosterona, peso dos testículos,
epidídimos, vesículas seminais e próstata.
A taxa de fertilidade foi
também reduzida em outro estudo com ratos após 14 dias de tratamento
intraperitoneal a 10 mg/kg/dia.
Fontes consultadas:
Bula do Profissional do
Medicamento Plaquinol®.
O conteúdo desta bula foi
extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica
responsável: Dra. Francielle Tatiana Mathias CRF/PR 24612. Consulte a bula
original. Última atualização: 22 de Abril de 2020
Nenhum comentário:
Postar um comentário