Estudo apresenta nova abordagem para o desenvolvimento de
terapia contra dengue utilizando anticorpos mutantes
Abordagem pode proteger o organismo do hospedeiro contra
os quatro tipos de vírus conhecidos por causar a doença
Cientistas dos EUA, criaram anticorpos mutantes capazes de
proteger contra a infecção pelo vírus da dengue.
Abordagem pode proteger o organismo do hospedeiro contra
os quatro tipos conhecidos da doença.
De acordo com um estudo realizado, 390 milhões de pessoas
são infectadas com o vírus da dengue a cada ano. Na maioria das pessoas o vírus
transmitido por mosquitos provoca sintomas semelhantes aos da gripe, incluindo
febre, cefaléia e dores nas articulações. Mas para alguns, em particular as
crianças, o vírus pode evoluir para uma febre muito mais grave e dengue hemorrágica,
causando perda de sangue grave e até a morte.
Apesar da ameaça representada pela doença, o
desenvolvimento de uma vacina contra a dengue até agora demonstrou ser um
desafio. Isso porque a dengue não é um vírus, mas quatro vírus diferentes, ou sorotipos,
cada um dos quais deve ser neutralizado pela vacina.
A proteção das pessoas contra apenas um ou alguns dos
quatro vírus pode levá-las a desenvolver a forma mais grave da dengue, se mais
tarde elas forem infectadas com um dos outros sorotipos, em um processo
conhecido como aprimoramento dependente do anticorpo. "Essa foi a
motivação para a realização do estudo e criar um anticorpo totalmente
neutralizante que funcione nos quatros sorotipos".
Os esforços para desenvolver um anticorpo terapêutico
contra a dengue são focados sobre uma parte do vírus chamado proteína do
envelope. "Esta é uma proteína muito crítica que permite ao vírus
agarrar-se ao receptor apropriado dentro do hospedeiro, para infectá-lo, se replicar
e se espalhar". A proteína do envelope contém duas regiões de interesse,
conhecidas como o ciclo e a cadeia "A".
Pesquisas anteriores tentaram projetar um anticorpo que
tem como alvo a região de ciclo do vírus, já que esta é conhecida por ser capaz
de atacar todos os quatro sorotipos.
No entanto, os anticorpos que têm como alvo a região do
ciclo tendem a ter baixa potência, o que significa que eles não são capazes de
neutralizar completamente o vírus. Isso aumenta o risco de infecção mais grave
em uma dengue secundária.
Assim, decidiu-se olhar para anticorpos que visam a região
de cadeia "A" da proteína. Tais anticorpos tendem a ter um potencial
muito maior, mas não são capazes de neutralizar todos os quatro sorotipos.
Dessa forma, eles escolheram como modelo um anticorpo
conhecido como 4E11, que é capaz de neutralizar os vírus da dengue 1, 2 e 3,
mas não o da dengue 4. "Queríamos ver se podíamos obter atividade
neutralizante boa para dengue 4, e também ajustar o anticorpo para aumentar a
potência associada com os outros subtipos".
Os autores extraíram complexos anticorpos-antígenos
existentes para analisar as características físicas e químicas, que desempenham
um papel importante na sua interação, tais como ligações de hidrogênio e de
atração iônica. Em seguida, eles classificaram estas características em termos
da sua importância para cada uma das interações anticorpo-antígeno.
Isto reduziu o número de possíveis alterações, ou mutações,
que os investigadores precisavam para criar o anticorpo 4E11, a fim de melhorar
sua capacidade para neutralizar todos os quatro vírus, em particular, a dengue
tipo 4. "Então, em vez de controles aleatórios, usamos uma abordagem
estatística, assim sabíamos quais regiões focar, e o que tivemos que
mudar".
Como resultado, os pesquisadores identificaram 87
possíveis mutações, que eles foram capazes de reduzir para apenas 10 após uma
investigação mais aprofundada.
Quando testaram o anticorpo mutante em amostras dos quatro
sorotipos de dengue, em laboratório, eles descobriram que tinham um aumento de
450 vezes na ligação com a dengue 4, um aumento de 20 vezes na ligação com a
dengue 2, e melhorias menores na ligação com a dengue 1 e 3.
Os pesquisadores estão agora se preparando para possíveis
ensaios pré-clínicos, e esperam estar prontos para testar o anticorpo em seres
humanos dentro dos próximos dois a três anos. Enquanto isso, eles também estão
investigando outras metas para a abordagem de imunoterapia, incluindo o vírus
da gripe.
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